Die genauen Ursachen der Depression sind noch weitgehend unbekannt. Mit dem Vulnerabilitäts-Stress-Konzept wird versucht, die Entstehung der Depression folgendermaßen zu erklären: Schon vor dem Ausbruch der Depression kommt es durch verschiedene Erbfaktoren zu Veränderungen im Gehirn. Diese stellen eine Vulnerabilität, eine "Anfälligkeit", für die Entstehung einer Depression dar, lösen sie aber nicht aus. Wenn zusätzlich noch bestimmte Stressfaktoren als Auslöser auftreten, können diese durch das "anfällige" Gehirn nicht mehr ausglichen werden: Es kommt zum Ausbruch der Depression.

Dass genetische Faktoren eine wichtige Rolle spielen, zeigen Ergebnisse von verschiedenen Zwillings- und Familienstudien. Bei diesen Studien wurde festgestellt, dass sich in Familien von Patienten, die an einer Depression leiden, diese Erkrankung häuft. Das Risiko steigt mit zunehmendem Verwandtschaftsgrad zu einem Menschen, der bereits an Depression leidet: Ist ein Elternteil an einer Depression erkrankt, besteht bei den Kindern eine Wahrscheinlichkeit von 10 bis 15% ebenfalls daran zu erkranken. Sind beide Elternteile betroffen, erhöht sich das Risiko für die Kinder auf 30 bis 40%.

Vererbt wird jedoch nur die Vulnerabilität, eine "Anfälligkeit", für die Entstehung einer Depression, die zusammen mit bestimmten Stressfaktoren als Auslöser das Auftreten einer Depression bedingt.

Auslöser einer Depression können belastende Lebenssituationen sein wie Verluste, Trennungen, Überforderungen, Streit mit vertrauten, nahestehenden Personen, chronische Stresssituationen sowie somatische (körperliche) Faktoren wie hormonelle Umstellungen (z.B. im Wochenbett oder den Wechseljahren) und körperliche Erkrankungen (z.B. Schilddrüsenerkrankungen).

Gesicherte Ergebnisse sind, dass bei Depression die Konzentration bestimmter biochemischer Stoffe im Gehirn, welche die Nervensignale weiterleiten (die sogenannten Neurotransmitter Serotonin und Noradrenalin) erniedrigt ist und die Empfindlichkeit und Dichte von Nervenzellen-Rezeptoren (reizaufnehmende Strukturen einer Nervenzelle) verändert sind.

Auch eine Störung des Hormonhaushalts wird im Zusammenhang mit Depressionen diskutiert, da bei depressiven Patienten eine erhöhte Konzentration des körpereigenen Hormons Cortisol nachgewiesen werden konnte. Dieses Hormon wiederum beeinflusst die Wirkung des Botenstoffes Serotonin.

Außerdem gibt es verschiedene Theorien in der Psychologie, die Entstehung der Depression zu erklären, einige werden in den folgenden Abschnitten angesprochen.

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